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腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型智能納米載藥系統(tǒng)及相關(guān)制備材料介紹

隨著納米技術(shù)的發(fā)展及腫瘤微環(huán)境研究的深入，基于腫瘤微環(huán)境設(shè)計的刺激響應(yīng)型智能納米藥物載體在抗腫瘤藥物遞送系統(tǒng)中受到了廣泛矚目。該智能納米藥物載體可在體內(nèi)穩(wěn)定轉(zhuǎn)運，抵達(dá)腫瘤靶組織或靶細(xì)胞后在腫瘤微環(huán)境刺激下載體結(jié)構(gòu)發(fā)生響應(yīng)，有效控制負(fù)載藥物的轉(zhuǎn)運部位和釋放速度，從而顯著提高靶點藥物濃度，增加其抗腫瘤活性并降低其不良反應(yīng)。常見的腫瘤微環(huán)境刺激因子有：pH、還原物質(zhì)、酶濃度、活性氧(reactiveoxygen species，ROS)、三磷酸腺苷(adenosine-5’triphosphate，ATP)等。本文主要從pH響應(yīng)型、酶響應(yīng)型、還原響應(yīng)型、ROS響應(yīng)型、A11P響應(yīng)型智能給藥系統(tǒng)5個方面，綜述了腫瘤微環(huán)境刺激響應(yīng)型智能納米藥物載體在抗腫瘤領(lǐng)域的新研究。

一：PH響應(yīng)型納米藥物載體

pH響應(yīng)型納米藥物載體主要是利用腫瘤組織與正常組織生理pH的差異，將化療藥物靶向遞送或定位釋放于腫瘤靶組織 是一個具有良好發(fā)展前景的抗腫瘤遞藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)主要包括PH敏感脂質(zhì)體，聚合物納米粒，膠束及樹枝狀聚合物等等。

pH響應(yīng)型納米藥物載體的設(shè)計有兩種方式，一個是是利用含有pH敏感基團(tuán)構(gòu)建載體如PAE或PEOz；二是利用pH敏感化學(xué)鍵構(gòu)建納米載體比如腙鍵或檸糠酸鍵，詳細(xì)見圖表：

西安瑞禧生物科技有限公司可以提供以下PH響應(yīng)納米產(chǎn)品：

產(chǎn)品一：PH響應(yīng)納米脂質(zhì)體

產(chǎn)品名稱：mPEG-Hyd-DSPE

外觀：白色粉末

PH響應(yīng)方式：腙鍵化學(xué)鍵斷裂

制備制劑：PH響應(yīng)型的脂質(zhì)體

結(jié)構(gòu)式及核磁：

PEG末端可選活性基團(tuán)：NHS/MAL/NH2/COOH/FA/FITC

PEG分子量：1000/2000/3400/5000Da

廠家：西安瑞禧生物科技有限公司

產(chǎn)品二：PH響應(yīng)型納米膠束

產(chǎn)品名稱：mPEG-PAE

分子量：PEG：5K PAE：10K

外觀：白色粉末

PH響應(yīng)方式：PAE聚合物的氫離子質(zhì)子化使得納米膠束溶脹

制備制劑：PH響應(yīng)型二親納米膠束

PH響應(yīng)值：PH6.5

結(jié)構(gòu)式及核磁：

PEG末端可選活性基團(tuán)：NHS/MAL/NH2/COOH/FA/FITC/BIOTIN/SH/CHO

PEG分子量：1000/2000/3400/5000Da

廠家：西安瑞禧生物科技有限公司

產(chǎn)品三：

產(chǎn)品名稱：PEG-聚縮醛

外觀：白色粉末

制備制劑：PH響應(yīng)型二親納米膠束

PEG末端可選活性基團(tuán)：NHS/MAL/NH2/COOH/FA/FITC/BIOTIN/SH/CHO

廠家：西安瑞禧生物科技有限公司

二：原響應(yīng)型納米藥物載體

腫瘤組織由于代謝異常，而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在較強的還原環(huán)境。腫瘤細(xì)胞內(nèi)的還原物質(zhì)

谷胱甘肽(GSH)(2～10 mmol／L)濃度是細(xì)胞外GSH濃度(2—20 txmol／L)1 000倍以上，且比正常細(xì)胞內(nèi)濃度高4倍，尤其在一些耐藥腫瘤細(xì)胞中，GSH甚至要高出10倍∞¨。因此，這種腫瘤細(xì)胞內(nèi)外還原性的差異為設(shè)計還原響應(yīng)型納米藥物載體實現(xiàn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)響應(yīng)性釋藥提供了一種新的思路。腫瘤細(xì)胞內(nèi)除了主要還原性物質(zhì)GSH外，還存在有硫氧還原蛋白還原酶、二價鐵離子(Fe“)、溶酶體硫醇還原酶(GILT)、半胱氨酸等還原性物質(zhì)。

還原響應(yīng)型智能納米藥物載體結(jié)構(gòu)中常用的還原敏感化學(xué)鍵包括：二硒鍵、琥珀酰亞胺一硫醚鍵、二硫鍵。其中二硫鍵研究最為廣泛。目前報道的還原敏感納米藥物載體大多為聚合物膠束，二硫鍵可位于親水和疏水鏈段連接處、藥物和載體材料之間舊刮以及兩親性高分子材料的疏水鏈段，亦可作為交聯(lián)劑構(gòu)建交聯(lián)膠束。常見的還原敏感化學(xué)鍵種類、載體結(jié)構(gòu)設(shè)計及相關(guān)功能如表3所示。

相關(guān)產(chǎn)品介紹：

產(chǎn)品名稱：mPEG-SS-DSPE

外觀：白色粉末

制劑：氧化還原型脂質(zhì)體

結(jié)構(gòu)式及核磁：

PEG末端可選活性基團(tuán)：NHS/MAL/NH2/COOH/FA/FITC

PEG分子量：1000/2000/3400/5000Da

廠家：西安瑞禧生物科技有限公司

三：ROS響應(yīng)型納米藥物載體

活性氧(reactiveoxygen species，ROS)是機體氧化應(yīng)激時產(chǎn)生的主要分子，在多種生理和病理過程中都起著重要的作用，它主要從細(xì)胞內(nèi)線粒體呼吸鏈中內(nèi)生性地產(chǎn)生。大量的證據(jù)證明，正常情況下生物體內(nèi)的ROS始終保持著極低的平衡水平，而在多種疾病如心血管疾病、糖尿病、腫瘤、炎癥組織中的線粒體中ROS水平遠(yuǎn)大于正常細(xì)胞。目前國內(nèi)外已報道的ROS敏感材料及響應(yīng)機制如表4所示。

西安瑞禧生物科技有限公司可以提供一種ROS敏感型納米粒子材料，聚乙二醇-酮縮硫醇(mPEG-TK),以及酮縮硫醇連接不同二親共聚物產(chǎn)品如，聚已內(nèi)酯-酮縮硫醇-聚乙二醇（MPEG-TK-PCL）或其他。

產(chǎn)品名稱：MPEG-thioketal

中文名稱：甲氧基聚乙二醇-酮縮硫醇

廠家：西安瑞禧生物科技有限公司

該類產(chǎn)品我們可以提供的產(chǎn)品種類：

mPEG-TK，MPEG-thioketal甲氧基聚乙二醇-酮縮硫醇

mPEG-TK-藥物前體，MPEG-thioketal-藥物前體，甲氧基聚乙二醇-酮縮硫醇-藥物前體

mPEG-TK-PCL ，mPEG-thioketal-PCL甲氧基聚乙二醇-酮縮硫醇-聚已內(nèi)酯

mPEG-TK-PLA， mPEG-thioketal-PLA甲氧基聚乙二醇-酮縮硫醇-聚乳酸

mPEG-TK-PLGA，mPEG-thioketal-PLGA

一種由ROS、pH雙重敏感的兩親多嵌段共聚物聚(醚一氨酯)(PEU)和B．環(huán)糊精(B．CD)構(gòu)成的超分子水凝膠，用于共載親水和疏水藥物，可顯著促進(jìn)藥物的釋放速率。其中，該兩親多嵌段共聚物PEU由PEG，二羥甲基丙酸(DMPA)，二(1．羥基乙烯)二硒醚(DiSe)構(gòu)成，然后自組裝形成納米膠束，包載疏水藥物吲哚美辛。該膠束的PEG鏈段進(jìn)一步與-CD偶聯(lián)組成超分子水凝膠，包載親水模型藥物羅丹明B。體外的釋放實驗顯示，PEU納米膠束由于同時存在pH敏感結(jié)構(gòu)DMPA和ROS敏感結(jié)構(gòu)DiSe而具有ROS、pH雙重響應(yīng)釋藥特性，在高濃度的H：O：和pH刺激下，PEU納米膠束快速發(fā)生解體，進(jìn)而導(dǎo)致超分子水凝膠降解，快速釋放包載的親水、疏水藥物。

四：酶響應(yīng)型納米藥物載體

在腫瘤組織中，腫瘤的發(fā)生發(fā)展而及相關(guān)基因的過表達(dá)，會誘使腫瘤細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境中某些酶的表達(dá)和活性發(fā)生巨大的改變。利用這一特性，可以設(shè)計針對特殊酶響應(yīng)的智能納米藥物載體來實現(xiàn)載體性質(zhì)的可控改變或藥物的有效控制釋放。腫瘤組織常見異常表達(dá)的酶類型及其特異性裂解底物、相應(yīng)的載體功能，如表2所示。

五：ATP響應(yīng)型納米藥物載體

ATP是生命活動的直接供能物質(zhì)，在胞內(nèi)胞外都廣泛存在，但胞內(nèi)的濃度(1—10 mmol／L)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于胞外的濃度(<5 mmol／L)，尤其在代謝旺盛的腫瘤細(xì)胞中更加明顯m 7|。因此，利用腫瘤細(xì)胞內(nèi)外明顯的ATP濃度差異，構(gòu)建ATP響應(yīng)型納米載體，可用于抗腫瘤藥物的胞內(nèi)刺激響應(yīng)釋放。

將ATP響應(yīng)的核酸適配體(aptamer)與短單鏈DNA(臂ssDNAl和臂ssDNA2)互補雜交形成三明治結(jié)構(gòu)DNA，進(jìn)一步偶聯(lián)到介孑L二氧化硅納米顆粒表面，封堵孔口，可有效地抑制內(nèi)部客分子聯(lián)釕吡啶染料的釋放。研究結(jié)果顯示，在無ATP條件下，7 h內(nèi)染料釋放量不足10％，然而在20 mmol／L ATP條件下，核酸適配體由于與ATP具有較強的結(jié)合力而被競爭走，柔性臂ssDNAl和SS．DNA2無法繼續(xù)封堵孔口，7 h內(nèi)染料分子釋放率高達(dá)83％

六：NIR敏感藥物傳遞系統(tǒng)

西安瑞禧生物科技有限公司有大量的光熱及光動力腫瘤治療產(chǎn)品，如納米金棒，及ICG吲哚菁綠，IR熒光染料等等不同系列的產(chǎn)品

西安瑞禧生物科技有限公司是專注于藥物傳遞和藥物靶向的科研試劑公司，我公司關(guān)于藥物傳遞方面的試劑包裹有合成磷脂及天然磷脂、聚乙二醇衍生物、聚乙二醇磷脂、嵌段共聚物、樹枝狀聚合物、樹脂聚合物、大環(huán)配體、環(huán)糊精衍生物、殼聚糖衍生物、透明質(zhì)酸衍生物、超順磁性氧化鐵納米顆粒、球形納米金、納米金棒、熒光量子點、石墨烯或氧化石墨烯、碳納米管等等相關(guān)功能化材料。

   西安瑞禧生物是國內(nèi)最大的PEG衍生物生產(chǎn)商，公司依托強大的PEG衍生物產(chǎn)品線，開發(fā)了各種的金納米棒Gold Nanorod被PEG包裹，PEG末端帶各種不同基團(tuán)，該產(chǎn)品的PEG和Gold Nanorod是以金硫鍵相連Au-S-PEG-活性基團(tuán)、該產(chǎn)品的PEG分子量有550/750/1000/2000/3400/5000/10000等不同分子量，活性基團(tuán)更有十幾種之多包括有以下：NH2/COOH/MAL/NHS/BIOTIN/SH/N3/Folate/OPSS/FITC/RB/DSPE

產(chǎn)品詳細(xì)介紹:

Gold Nanorod,Au-S-PEG-X(末端基團(tuán))

PEG分子量：550/750/1000/2000/3400/5000/10000

X末端基團(tuán)：NH2/COOH/MAL/NHS/BIOTIN/SH/N3/Folate/OPSS/FITC/RB/DSPE/Alkyne

SGA/Silane/OH/PLGA/PLA/PCL

產(chǎn)品種類有：

Gold Nanorod-mPEG

Gold Nanorod-PEG-NH2

Gold Nanorod-PEG-COOH

Gold Nanorod-PEG-Mal

Gold Nanorod-PEG-N3

Gold Nanorod-PEG-Biotin

Gold Nanorod-PEG-NHS

Gold Nanorod-PEG-FA

Gold Nanorod-PEG-FITC

Gold Nanorod-PEG-RB

Gold Nanorod-PEG-DSPE

Gold Nanorod-PEG-OPSS

Gold Nanorod-PEG-Cholesterol

Gold Nanorod-PEG-Alkyne

Gold Nanorod-PEG-OH

Gold Nanorod-PEG-Silane

Gold Nanorod-PEG-PLGA

Gold Nanorod-PEG-PLA

Gold Nanorod-PEG-PCL

Gold Nanorod, SPR peak 600 nm  

Gold Nanorod, SPR peak 650 nm  

Gold Nanorod, SPR peak 700 nm  

Gold Nanorod, SPR peak 750 nm 

Gold Nanorod, SPR peak 800 nm   

Gold Nanorod, SPR peak 850 nm 

Gold Nanorod, SPR peak 900 nm   

Gold Nanorod, SPR peak 950 nm  

Gold Nanorod, SPR peak 1000 nm  

Indocyanine Green，ICG，吲哚菁綠CAS:3599-32-4是一種三碳菁染料，具有良好的水溶性，分子量為775，吲哚菁綠完全可以在血漿和全血液中幾乎完全與血漿蛋白結(jié)合，可以保證其幾乎完全留在血管中，不易向外擴散。

吲哚菁綠(ICG)是目前唯一被美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于臨床的近紅外成像試劑．ICG是一種具有近紅外特征吸收峰的三碳花菁染料，最大發(fā)射波長在795～845nm之間，具有兩親性結(jié)構(gòu)既親水又親油的特性．近紅外光在組織中的穿透深度較大，且受生物組織本底的影響較小，由于ICG具有近紅外吸收和發(fā)射熒光特性，可作為一種優(yōu)良的體內(nèi)組織穿透劑。

ICG能夠強烈地吸收光能將其轉(zhuǎn)化為熱能或產(chǎn)生單線態(tài)氧，可用于光熱治療(PTT)或光動力治療(PDT)。

西安瑞禧生物科技有限公司是國內(nèi)第一家有能力合成活化功能基團(tuán)的ICG衍生物產(chǎn)品，包含氨基NH2、COOH羧基、NHS活化脂、MAL馬來酰亞胺、SH巰基、N3疊氮、ALK炔烴、Biotin生物素。我們還可以可以把ICG偶連各種親水疏水聚合物、各種蛋白、各種小分子、各種多肽等等。我們會列出一些ICG吲哚菁綠的系列產(chǎn)品供大家參考：

吲哚菁綠直接標(biāo)記在磷脂上:

DSPE-ICG

DPPE-ICG

DMPE-ICG

DLPE-ICG

DOPE-ICG

吲哚菁綠通過一個小分子PEG偶連到磷脂上,PEG重復(fù)單元從2-5個不等:

DSPE-PEG2-ICG

DSPE-PEG3-ICG

DSPE-PEG4-ICG

吲哚菁綠連接高分子PEG再連接到磷脂上，PEG分子量有550/750/1000/2000/3400/5000

ICG-PEG-DSPE

ICG-PEG-DMPE

ICG-PEG-DPPE

ICG-PEG-DLPE

ICG-PEG-DOPE

吲哚菁綠標(biāo)記PEG末端帶活性基團(tuán)產(chǎn)品,PEG分子量1000/2000/3400/5000 Da ：

mPEG-ICG

ICG-PEG-NH2

ICG-PEG-COOH

ICG-PEG-MAL

ICG-PEG-NHS

ICG-PEG-N3

ICG-PEG-Biotin

ICG-PEG-SH

ICG-PEG-OH

ICG-PEG-Alkyne

ICG-PEG-CHO

ICG-PEG-Folate

ICG-PEG-cRGD

吲哚菁綠修飾一些聚合物產(chǎn)品：

PLGA-ICG

PCL-ICG

PDLLA-ICG

Dextran-ICG

PEI-ICG

PAMAM-ICG

PLL-ICG

吲哚菁綠修飾一些共聚物產(chǎn)品：

PLGA-PEG-ICG

PCL-PEG-ICG

PLA-PEG-ICG

mPEG-PLGA-ICG

mPEG-PLA-ICG

mPEG-PCL-ICG

PLGA-PEI-ICG

Dextran-PLGA-ICG

Dextran-PCL-ICG

ICG-PEG-PEI

系列產(chǎn)品三：ICG修飾蛋白類產(chǎn)品

ICG-Avidin

ICG-Streptavidin

ICG-BSA      

ICG-Dextran

ICG-Alginate

ICG-Chitosan

ICG-Hyaluronic acid

ICG-Heparin

ICG-Ficoll

ICG-Cellulose

ICG-Concanavalin A

ICG-Transferrin

ICG-Polylysine